Εισαγωγή

Η αιμοστατική απάντηση στη βλάβη κάποιου αγγείου περιλαμβάνει αγγειοσύσπαση, δημιουργία θρόμβου από αιμοπετάλια και ενεργοποίηση της διαδικασίας της πήξης, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό θρόμβου από ινώδες. Πολλές συγγενείς αιμορραγικές διαθέσεις που αφορούν όλες τις φάσεις της αιμοστατικής απάντησης έχουν περιγραφεί. Η 'αιμορροφιλία' Α ή Β, είναι εκέινη η οποία εμφανίζεται πιο συχνά με αιμορραγικά επεισόδια που αφορούν το μυοσκελετικό σύστημα, τα οποία μακροπρόθεσμα οδηγούν σε βαριές, επώδυνες παραμορφώσεις των αρθρώσεων και του σκελετού. Ετσι οι ασθενείς, που πάσχουν από αιμορροφιλία είναι πολύ πιθανό να χρειασθούν ορθοπαιδική εκτίμηση είτε στη φάση της διάγνωσης, είτε για την αντιμετώπιση και χειρισμό της χρόνιας αρθροπάθειας.

Παρόλο που η αιμορροφιλία είχε περιγραφεί ήδη σαν θανατηφόρα συγγενής αιμορραγική διάθεση στους Talmud γύρω στον 5ο αιώνα, μόλις τον 19ο ανεπτύχθησαν η έρευνα και οι νέες γνώσεις πάνω στο κληρονομικό αυτό νόσημα. Αργότερα, γύρω στο 1950, παρατηρήσεις διαφόρων ερευνητών, οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο τύποι αιμορροφιλίας με παρόμοια κλινική εικόνα.
Η αιμορροφιλία Α, είναι η απουσία ή βαριά έλλειψη του παράγοντα πήξης VIII (FVIII), οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του γονιδίου του. Είναι κληρονομικό φυλοσύνδετο νόσημα, παρόλα αυτά, περίπου το 1/3 των ασθενών παρουσιάζονται σαν νέες μεταλλάξεις και έχουν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό.
Η αιμορροφιλία Β, η οποία είναι κλινικά μη διακρίσιμη από την αιμορροφιλία Α και παρουσιάζει τον ίδιο τύπο κληρονομικότητας, οφείλεται σε απουσία ή βαριά έλλειψη του παράγοντα πήξης ΙΧ (FIX), ή παράγοντα Christmas.

Η ανά τον κόσμο συχνότητα της αιμορροφιλίας εκτιμάται μεταξύ 1:5.000 έως 1:10.000 άνδρες, ενώ η σχέση μεταξύ αιμορροφιλίας Α και Β είναι 4:1 και δεν φαίνεται να υπάρχουν διαφορές, εθνικές ή γεωγραφικές.

Το γονίδιο του παράγοντα πήξης VIII, βρίσκεται σχεδόν στο άκρο του μακρού βραχίονα του Χ χρωμοσώματος. Η κύρια παραγωγή του FVIII in vivo φαίνεται ότι γίνεται στα κολποειδή κύτταρα του ήπατος χωρίς να αποκλείεται και η συμμετοχή των ενδοθηλιακών κυττάρων και των ηπατοκυττάρων.

Το μόριο του FVIII, λόγω της αστάθειας του κυκλοφορεί σαν σύμπλεγμα με παράγοντα V. Willebrand. Η ενεργοποίηση του FVIII τον απελευθερώνει και του επιτρέπει να δράσει στο ενδογενές σύστημα του καταρράκτη της πήξης σαν συμπαράγοντας του ΙΧ, προκαλώντας την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ σε παράγοντα Χα.

Παράγεται στο ήπαρ και το γονίδιο του εδράζεται επίσης στο μακρό βραχίονα του χρωμοσώματος Χ. Ενεργοποιείται μέσω της ενδογενούς οδού της πήξης από τον παράγοντα ΧΙ, ή απευθείας από την εξωγενή οδό μέσω συμπλέγματος ιστικού παράγοντα και ενεργοποιημένου FVII.

Η βαρύτητα και η κλινική εικόνα της αιμορροφιλίας είναι προβλέψιμη, και σχετίζεται με τα επίπεδα της δραστικότητας των παραγόντων VIII και IX στο πλάσμα. Με αυτή τη βάση διακρίνουμε 3 τύπους αιμορροφιλίας: α) βαριά, όταν τα επίπεδα των παραγόντων είναι μικρότερα ή ίσα του 1%, β) μέση, με επίπεδα 2-5%, και γ) ελαφρά, με επίπεδα 5-25%.
Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της αιμορροφιλίας Α και Β είναι:

1. Αιματώματα μέσα στις αρθρώσεις (αίμαρθρα) και τους μύες (μυϊκά αιματώματα) καθώς και εύκολοι μώλωπες
   
2. Παρατεταμένη και δυνητικά θανατηφόρα μετεγχειρητική αιμορραγία
   
3. Ελλειψη μεγάλης αιμορραγίας σε μικρές τομές ή εκδορές, λόγω φυσιολογικού αριθμού αιμοπεταλίων
   

Θεραπεία υποκατάστασης

Η θεραπεία της αιμορροφιλίας Α και Β έχει στόχο την αποκατάσταση του παράγοντα πήξης που λείπει. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί είτε με χορήγηση πρόσφατα κατεψυγμένου πλάσματος (FFP) και κρυοκαθιζήματος είτε με σκευάσματα συμπυκνωμένων παραγόντων πήξης. Η εισαγωγή των τελευταίων στην αρχή της δεκαετίας του 1970 άλλαξε ριζικά την εξέλιξη της θεραπείας των ασθενών και βελτίωσε την ποιότητα της ζωής τους με τίμημα δυστυχώς την μετάδοση σε μεγάλο ποσοστό ιογενών λοιμώξεων. Από το 1985 χρησιμοποιούνται αποκλειστικά σκευάσματα συμπυκνωμένων παραγόντων τα οποία έχουν υποστεί κατάλληλη επεξεργασία ώστε είναι ασφαλή ως προς τη μετάδοση ιών, ενώ έχει αρχίσει να γίνεται όλο και περισσότερο εκτεταμένη η χρήση σκευασμάτων ανασυνδυασμένων παραγόντων.

Η θεραπεία υποκατάστασης γίνεται με δύο τρόπους:
1. Κατ΄ επίκληση, όταν θεραπεύεται ένα αιμορραγικό επεισόδιο
2. Προφυλακτική, η οποία έχει σαν στόχο την πρόληψη ενός αιμορραγικού επεισοδίου και δίνεται: α) εφ΄άπαξ, πριν από κάποιο συμβάν που πιθανά να προκαλέσει αιμορραγία, β) βραχυχρόνια, ώστε να ελαττωθούν τα αιμορραγικά επεισόδια σε διάρκεια μιας συγκεκριμένης περιόδου, γ) μακροχρόνια (συνεχής) προφύλαξη, η οποία έχει σαν κύριο στόχο την πρόληψη της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας. Η ποσότητα του παράγοντα η οποία χορηγείται κάθε φορά, εξαρτάται από την επιθυμητή για την κλινική κατάσταση αύξηση του παράγοντα πήξης και μπορεί να υπολογισθεί με τον τύπο:

Χορηγούμενος παράγοντας (IU) = β.σ(kg)xΕπιθυμητή αύξηση παράγοντα / Κ
Οπου Κ σταθερά που σχετίζεται με την ανάκτηση του κάθε παράγοντα (π.χ. Κ=1 για τον FIX και Κ=2 για τον FVIII), ενώ τα μεσοδιαστήματα στα οποία χορηγείται εξαρτώνται από τον χρόνο ημίσειας ζωής των παραγόντων στο πλάσμα και είναι 8-20 ώρες για τον FVIII και 18-30 ώρες για το FIX. (πίνακας 1).

Πίνακας 1. Οξέα αιμορραγικά επεισόδια - Θεραπεία υποκατάστασης

Η μεγάλη πρόοδος στην αντιμετώπιση των προβλημάτων των αιμορροφιλικών ασθενών και η βελτίωση της ποιότητος της ζωής τους οφείλεται στην εισαγωγή της θεραπείας κατ΄οίκον και της αυτομετάγγισης, που τους επιτρέπουν να ζουν φυσιολογική ζωή, με πλήρη δραστηριότητα. Η συνεχής θεραπεία προφύλαξης αρχίζει πολύ νωρίς με την εμφάνιση του πρώτου αιμάρθρου δηλ. σε ηλικία 1-2 ετών και συνεχίζεται περίπου μέχρι την ηλικία των 18-20 ετών, ώστε να αποφευχθεί η εμφάνιση αιμορροφιλικής αρθροπάθειας.

Χειρουργείο και αιμορροφιλία

Η χειρουργική αντιμετώπιση του αιμορροφιλικού ασθενούς πρέπει να γίνεται πάντα κάτω από στενή συνεργασία των χειρουργών και των θεραπόντων αιματολόγων είτε είναι επείγουσα, είτε προγραμματισμένη. Πρέπει δε να γίνεται πάντα σε νοσοκομείο με εξειδικευμένο κέντρο, ώστε να υπάρχει και η απαραίτητη κάλυψη από το ειδικό εργαστήριο. Η θεραπεία υποκατάστασης του ασθενούς γίνεται άμεσα προεγχειρητικά ώστε να επιτευχθούν φυσιολογικά επίπεδα παράγοντα και συνεχίζεται για αρκετές ακόμη ημέρες ανάλογα με τη βαρύτητα της χειρουργικής επέμβασης (πίνακας 2).

Εκτός από τις εφ΄άπαξ δόσεις κατά διαστήματα, εναλλακτική μέθοδος χορήγησης των παραγόντων πήξης κατά τη διάρκεια επεμβάσεων είναι η συνεχής ΕΦ χορήγηση με αντλίες συνεχούς έγχυσης. Η μέθοδος αυτή επιτρέπει την διατήρηση σταθερών επιπέδων παραγόντων με αποτέλεσμα τη μείωση της συνολικά απαιτούμενης ποσότητος.

Κύρια παρενέργεια της αγωγής υποκατάστασης ήταν η μετάδοση των νοσημάτων των μεταδιδομένων με το πλάσμα, η οποία σήμερα έχει σχεδόν αποκλειστεί με τη χρήση των τεχνικών αδρανοποίησης και των ανασυνδυασμένων σκευασμάτων. Πολύ σπάνια οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις αναφυλακτοειδούς τύπου, οι οποίες συνήθως είναι πολύ ήπιες. Περίπου όμως το 10-15% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης θα εμφανίσουν 'ανασταλτές' (αντισώματα) έναντι των χορηγούμενων παραγόντων πήξης. Οι ανασταλτές έναντι των FVIII ή FIX, ειδικά όταν βρίσκονται σε υψηλό τίτλο, επιπλέκουν σοβαρά τη θεραπεία των ασθενών. Στις περιπτώσεις αυτές οι ασθενείς υποβάλλονται σε πρωτόκολλα απευαισθητοποίησης και για την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων μεταγγίζονται με σκευάσματα προθρομβινικού συμπλέγματος ή ενεργοποιημένο παράγοντα VII (FVIIa).

Η τεράστια πρόοδος που έχει γίνει τις τελευταίες δεκαετίες στη διάγνωση και αντιμετώπιση των συγγενών αιμορραγικών διαθέσεων επιτρέπει πλέον στους ασθενείς να ζουν μία φυσιολογική ζωή. Οι ασθενείς εργάζονται πλέον χωρίς προβλήματα, αθλούνται και τα παιδιά μπορούν να παρακολουθήσουν κανονικά το σχολείο. Σ΄αυτό έχει συμβάλλει η αντιμετώπιση τους από ειδικά κέντρα στα οποία υπάρχει μία συνεχής παρακολούθηση και συμβουλευτική. Ο ασθενής μπορεί να επικοινωνήσει με το κέντρο 24 ώρες το 24ωρο και να πάρει συμβουλές για την αντιμετώπιση του κάθε προβλήματος του. Υπάρχει παρακολούθηση από ειδικούς συμβούλους ιατρούς (ορθοπαιδικό, οδοντίατρο κλπ) και γίνεται στις οικογένειες γενετική συμβουλευτική και προγεννητικός έλεγχος.

Η γονιδιακή θεραπεία που στο μέλλον φαίνεται να υπόσχεται προφυλακτική θεραπεία ευκολότερη, μακροπρόθεσμη και με μικρότερο κόστος, βρίσκεται στο στάδιο της ανάπτυξης. Ο στόχος είναι να γίνει δυνατή ικανοποιητικά ψηλή έκφραση του FVIII, μίας πρωτεϊνης που κωδικοποιείται από ένα ασυνήθως μακρύ γονίδιο, και του FIX μιας πρωτεϊνης με δύσκολη έκφραση της βιολογικής της δραστικότητας.